药品不良反应信息通报（第16期）
编者按：
药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
本期通报为壮骨关节丸安全性问题专刊。壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病的常用药物，国家药品不良反应监测中心曾于2001年11月，在第一期《通报》中对其引起肝损害等不良反应情况进行了通报（见附件）。此后，我中心一直高度关注该品种的安全性问题，尤其是与用药相关的肝损害。
目前，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，壮骨关节丸引起肝损害问题依然突出。为使医务工作者、药品生产经营企业以及公众了解此情况，本期以专刊再次发布信息通报，旨在提醒广大临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，并在用药过程中密切关注其严重不良反应；相关生产企业应对壮骨关节丸引起肝损害的发生机制进行深入研究，综合评价该品种的效益/风险，及时采取有效措施，最大程度减少同类药品不良反应的重复发生，保障公众的用药安全。
国家药品不良反应监测中心将继续关注该品种的安全性问题，及时反馈相关信息，从而为保障公众用药安全发挥应有的作用。
警惕壮骨关节丸引起的肝损害
壮骨关节丸是治疗退行性骨关节病常用中药口服复方制剂。2005年版《中国药典》处方为：狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药；功能与主治：补益肝肾，养血活血，舒筋活络，理气止痛。用于肝肾不足、血瘀气滞、脉络痹阻所致的骨性关节炎、腰肌劳损，症见关节肿胀、疼痛、麻木、活动受限。
2001年11月19日，国家药品不良反应监测中心（以下简称国家中心）首次通报了壮骨关节丸引起肝损害等不良反应情况，通报发布后，国家中心仍陆续收到与壮骨关节丸相关的病例报告，其肝损害问题依然存在。
（一）壮骨关节丸相关病例报告整体情况
国家中心病例报告数据库中，与壮骨关节丸相关的病例报告整体呈现以下特点：
1．近年来壮骨关节丸涉及的病例报告数量呈增长趋势。
2．不良反应表现以肝损害为主，通报后（2001年11月）至2008年5月27日，国家中心病例报告数据库共收到相关病例报告158例，不良反应表现主要为：皮疹、瘙痒，恶心、呕吐、腹痛、腹泻、胃痛，血压升高，肝功能异常，其中表现为肝损害的47例（30.4%）。
（二）肝损害相关病例报告分析
1．报告来源
47例肝损害相关病例报告来自13个省、自治区、直辖市。
2．患者基本情况
（1）性别：47例病例报告中，男性18例，女性29例。
（2）年龄：平均年龄52岁，其中65岁以上老年人6例（最大年龄77岁）。
（3）原患疾病：主要为骨性关节炎、风湿性关节炎、腰间盘突出、颈椎病、骨质增生、腰肌劳损等老年退行性骨关节病变。
3．用药情况
（1）用法用量：全部病例报告均口服用药，大部分患者日用药剂量在说明书规定范围，亦有部分病例存在超量情况：5例日剂量18克（超量50%），1例日剂量24克（超量100%）。有29例（61.7%）患者连续用药超过30天，超出说明书规定的疗程。
（2）合并用药：大部分为单独用药，少数（5例）存在合并其他药品情况。合并药品分别为：筋海龙骨胶囊、骨刺片、通痹片、壮骨粉、安定片，各为1例。经逐例分析，基本可排除合并用药的影响。
4．不良反应情况
（1）不良反应临床表现
全部病例报告临床表现较为一致，主要为乏力、纳差、尿黄，皮肤瘙痒，大便颜色灰白，体征可见皮肤巩膜黄染，部分可见皮肤抓痕，少数病例（2例）出现肝脏增大，仅有2例做了嗜肝病毒排查（阴性），2例肝穿刺均示肝内胆汁淤积。部分病例肝功能检测实验室数据为：丙氨酸氨基转移酶（ALT）98～399U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）47～428 U/L，γ－谷氨酰转肽酶（GGT）188～231 U/L，碱性磷酸酶（AKP）275～317 U/L，总胆红素（TBil）23.2～169μmol/L，直接胆红素（DBil）9.2～103μmol/L。
（2）不良反应名称
47例报告中不良反应名称为胆汁淤积型肝炎10例，其余37例的不良反应名称是肝损害、肝功能异常、肝炎及其相关临床表现。
（3）发病时间和住院时间
全部病例发病时间3～154天，平均发病时间为35天，大部分（74.5%）在用药后3～9周出现不同程度的肝损害表现；根据有不良反应结局时间记录的26例报告统计，患者住院时间为7～60天，平均住院时间34天，其中住院时间集中于3～9周者，占76.9%。
（4）不良反应结果
经停药，对症治疗，患者预后情况良好。47例报告中，好转26例，治愈21例，无死亡病例。
5．导致肝损害的可能因素分析
（1）目前，47例病例报告原患疾病基本在说明书规定的范围，但存在超剂量、超疗程用药问题，这些原因均可能增加肝损害不良反应发生的风险。
（2）机制研究的文献报道
检索中国生物医学文献数据库和中国知网数据库（1990年～2008年6月），有关壮骨关节丸文献共计28篇，其中不良反应报道共19篇（67.9%），有关肝损害的病例报告13篇（68.4%），包括机制研究1篇[1]。早期有关壮骨关节丸引发肝损害机制的研究，对早期公布的八味药（淫羊藿、独活、熟地、鸡血藤、木香、狗脊、川断、骨碎补）分别进行了传统中医文献检索，除独活具有小毒，其他成分均无明显肝毒性记载[2-3]。据现代中药药理学毒理研究提示，该方剂中至少已发现2种成分可造成实验动物（大鼠和豚鼠）的肝损害。如独活含有佛手柑内酯、欧芹酚甲醚、欧芹属乙素、异补骨脂素和花椒毒素等，动物实验提示，无论是急性毒性试验还是长期毒性试验均可引起实验动物的肝毒损害，其病理变化为肝细胞混浊肿胀，脂肪变性和急性出血性坏死，如花椒毒素以1～2mg/kg剂量给豚鼠连续用药5个月可使其肝脏坏死[2-4]。另一味中药淫羊藿给药3天，小鼠即出现呕吐、纳少、活动减少，给药15天处死，可见肝脏脂肪变性[3-4]。当然，单一成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，对于其引起肝损害不良反应的机制还有待于进一步研究。
（三）相关建议
国家中心病例报告数据库数据分析提示，壮骨关节丸与肝损害的关联性较为明确，发生机制尚待进一步研究。故建议临床医师在选择用药时，应进行充分的效益/风险分析，注意辨证施治，用药过程中密切监测肝功能，肝功能异常或特异体质者慎用。建议患者应严格遵医嘱用药，避免大剂量、长期连续用药；一旦出现纳差、尿黄、皮肤黄染等症状应及时停药就医。建议相关企业开展肝损害不良反应发生机制的深入研究，采取有效措施做好壮骨关节丸的使用和安全性问题的宣传和培训，促进医生、患者的合理用药。
参考文献：
[1] 邓培媛等.壮骨关节丸致肝损害30例报告[J].中国新药杂志,1996,5 （3）:212-214.
[2] 陈贵廷.本草纲目通释[M].北京学苑出版社,1992:517,568.
[3] 冉先德.中华药海[M].哈尔滨出版社,1993:76,78,654.
[4] 李广勋.中药药理毒理与临床[M].天津科技翻译出版公司,1992:94,391.
附件：
第1期《药品不良反应信息通报》相关内容
壮骨关节丸与肝损害
壮骨关节丸用于治疗退行性骨关节病。近年来，国家药品不良反应监测中心收集到的病例报告和文献报道中，关于使用壮骨关节丸引起的可疑药品不良反应病例报道主要为肝损害、高血压和过敏性疾病等，其中肝损害110例，高血压38例。壮骨关节丸引起的肝损害主要为胆汁瘀积型肝炎。典型病例如下：
一女性患者，47岁，因类风湿性关节炎，1995年5月开始服用壮骨关节丸6g，每日二次，服药 30 天后，出现乏力、尿黄如浓茶色，皮肤黄染，伴明显皮肤瘙痒，大便呈灰白色。6月份入院治疗，化验检查：ALT 339u/L、AST 126u/L、ALP 317u/L、GGT 231u/L、T-BiL 169umol/L、D-BiL 103umol/L、PTA 80%，甲乙丙丁戊型肝炎病毒学标志均呈阴性。肝穿病理检查提示胆汁瘀积型肝炎。停用壮骨关节丸，静脉滴注强力宁、胸腺肽，口服肝泰乐治疗，50天后，肝功能恢复正常出院。
现有资料提示壮骨关节丸可能引起肝损害。建议壮骨关节丸应在医师指导下严格按照适应症使用，避免大剂量、长疗程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治疗期间应注意肝功能监测。
通报所列信息来自国家药品不良反应监测中心数据库。本信息通报是及时反馈国家药品不良反应监测中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有数据提供的客观信息反映，不作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。
药物警戒最新信息
1. 美国FDA要求对传统抗精神病药增加黑框警告
抗精神病药物按药理作用分为传统抗精神病药物和非传统抗精神病药物两类，两类均为多巴胺受体拮抗剂，通过阻滞多巴胺在脑中的自然产生而起作用。两类药物的主要区别在于其副作用，非传统抗精神病药物导致神经系统副作用（如不自主运动或脸部肌肉抽搐）的概率更小。这两类抗精神病药物主要用于治疗精神分裂症，而未被批准用于治疗痴呆症，包括健忘、记忆力下降以及无法辨识同类物体、声音或人。
最近，两项流行病学观察研究显示，老年痴呆症患者服用传统抗精神病药物有导致死亡的风险。研究人员比较了非传统抗精神病药物组和未服用抗精神病药组之间的死亡率，也比较了非传统抗精神病药物组和传统抗精神病药物组之间的死亡率。FDA认为，这两类药物用于治疗老年痴呆症均会增加死亡的风险。
2005年，FDA曾要求对非传统抗精神病药物的说明书做出类似的修订，并增加了黑框警告。现在，传统抗精神病药物的说明书也将增添黑框警告。两类抗精神病药物中添加的警告均提示老年痴呆患者使用该类药物会增加死亡风险。
FDA药品评估与研究中心精神病药物部主任Thomas Laughren博士表示，“医护人员和消费者应该了解最新的药品安全信息，这很重要。所有抗精神病药物的处方信息都将更新。”
依据FDAAA赋予FDA的新职权，FDA发函通知这两类抗精神病药物的生产商，要求他们对药品处方信息做出修订，增添统一的警告信息，并在10天内向FDA提交新增加的信息，或告知无需进行修订的理由。
FDA建议，服用抗精神药物的患者不宜立刻停止服药。如有任何疑虑，监护人和患者应向医生咨询。
相关药品如下：
●传统抗精神病药物:Compazine(丙氯拉嗪/prochlorperazine)、Haldol (氟哌啶醇/haloperidol) 、Loxitane (洛沙平/loxapine) 、Mellaril (硫利达嗪/thioridazine) 、Moban (molindrone) 、Navane (thithixene) 、Orap (匹莫齐特/pimozide) 、Prolixin (氟奋乃静/fluphenazine) 、Stelazine (三氟拉嗪/trifluoperazine) 、Thorazine (氯丙嗪/chlorpromazine) 、Trilafon (奋乃静/perphenazine)。
●非传统抗精神病药物：Abilify (阿立哌唑/aripiprazole)、Clozaril (氯氮平/clozapine)、FazaClo (氯氮平/clozapine)、Geodon (齐拉西酮/ziprasidone)、Invega (帕潘立酮/paliperidone)、Risperdal (利培酮/risperidone)、Seroquel (喹硫平/quetiapine)、Zyprexa (奥氮平/olanzapine)、Symbyax (奥氮平和氟西汀/olanzapine and fluoxetine)。
2. 美国公布儿科用非处方感冒咳嗽药使用建议
FDA已经完成了对2岁以下婴幼儿用非处方（OTC）感冒咳嗽药的安全性评估。鉴于可能发生的严重和致命的副作用，FDA建议这类药品不用于2岁以下婴幼儿。
该建议是基于对FDA收到的严重副作用报告的评估和2007年10月18-19日召开的专家咨询委员会的意见。FDA称非常支持药品生产企业做出自愿撤市的举措。
到目前为止，FDA还未完成对2-11岁儿童用OTC感冒咳嗽药的安全性评估工作。FDA称正在努力完成这项评估工作，并会以最快的速度将结论和相关建议告知公众。在此期间，对于2岁以上儿童使用OTC感冒咳嗽药，FDA向家长和医护人员提出以下建议：
●查看药品标签的“活性成分”部分。这将帮助理解药品中含有哪些活性成分，以及这些活性成分治疗哪些症状。感冒咳嗽药经常含有一种以上活性成分，如抗组胺药、减充血药、镇咳药、祛痰药、解热镇痛药。
●在给儿童同时使用多种OTC感冒咳嗽药时要非常谨慎。很多感冒咳嗽药含有一种以上活性成分，如果儿童使用含有相同或相似成分的两种药品，可能会因过多摄取此成分而导致伤害。例如，不要给儿童使用超过一种以上含有抗组胺成分的药品。
●严格按药品标签使用。药品标签会告诉你给多少药，多长时间给一次药。
●应使用药品自带的量匙或专门用于量取药品的器具。
●选择有儿童安全保护瓶盖的药品，并放置于儿童无法够取的地方。
●应了解OTC感冒咳嗽药的作用仅仅在于减缓相关症状。这类药品既不能对因治疗，也不能缩短病程。
●禁止将该类药品用于儿童的镇静与催眠。
●如有问题，请咨询医护人员或药师。
(FDA网站)
3. 欧盟统一血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂说明书信息
ARBs用于治疗原发性高血压，通过阻断血管紧张素Ⅱ的受体发挥降压作用。欧盟自19世纪90年代中期开始批准ARBs上市，通过欧盟集中审批程序（即经欧盟委员会批准）上市的此类药品有：伊贝沙坦（irbesartan）、替米沙坦（telmisartan）和缬沙坦（valsartan），其他ARBs是通过欧盟成员国审批程序上市的。
EMEA的人用医疗产品委员会（CHMP）发现，ARBs中有关妊娠期妇女用药的说明在不同药品中并不相同：伊贝沙坦和替米沙坦说明书中要求避免在怀孕头3个月内使用，而缬沙坦则在说明书的“禁忌”中明确不得在怀孕头3个月使用。CHMP希望所有经欧盟委员会批准的此类药品其说明书应该保持一致。目前，经欧盟委员会批准的所有ARBs药品均已在“禁忌”中说明此类药品不得在怀孕后6个月使用。
经对ARBs的安全性评估，CHMP确定在怀孕后6个月使用此类药品的效益未大于风险，因此建议在所有此类药品的“禁忌”中应继续包含不得在怀孕后6个月使用此类药品的信息。此外，CHMP还得出结论，即在怀孕头3月内使用ARBs是否对胎儿会造成危害尚无充分的证据。CHMP建议计划怀孕的妇女选择其他治疗方法，除非有必要继续使用ARBs。可继续使用ARBs的女性患者包括血压较高或具备其他风险因素（如糖尿病或肾病）的患者，以及使用ARBs治疗比其他药品更加有益的患者。在这些患者中，ARBs的治疗效益大于怀孕初期暴露于此类药物的潜在风险。在确认怀孕后，这些女性患者应更换为其他药物治疗。
基于以上结论，CHMP建议统一所有集中审批的ARBs说明书，明确在怀孕头3个月内应避免使用此类药品，在怀孕后6个月内禁止使用（在“禁忌”项中明确）此类药品。对非集中审批的ARBs，其说明书由各成员国按适当的程序进行统一。
4. 欧盟更新麦角类多巴胺激动剂产品说明书
心脏或身体其他部位出现纤维化症状是麦角类多巴胺激动剂的已知副反应。然而，CHMP回顾了新的科学证据，这些证据表明长期使用麦角类多巴胺激动剂的患者纤维化的发生风险升高，并�
